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Cosa c’è di nuovo nella ricerca sulla leucemia linfocitaria acuta (LLA)?
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Cosa c’è di nuovo nella ricerca sulla leucemia linfocitaria acuta (LLA)?

I ricercatori stanno ora studiando le cause, la genetica e il trattamento della leucemia linfocitaria acuta (LLA) in molti centri medici, università e altre istituzioni in tutto il mondo.

Genetica della LLA

Gli scienziati stanno facendo grandi progressi nella comprensione di come i cambiamenti nel DNA (geni) all’interno delle normali cellule del midollo osseo possono causare lo sviluppo di cellule leucemiche. Una maggiore comprensione dei cambiamenti genici che spesso si verificano nelle cellule LLA sta fornendo informazioni sul perché queste cellule diventano anormali. Poiché i ricercatori hanno trovato più di questi cambiamenti, sta diventando chiaro che ci sono molti tipi di LLA. Ognuno di questi potrebbe avere cambiamenti genetici diversi che influenzano il modo in cui la leucemia progredirà e quali trattamenti potrebbero essere più utili. I medici stanno ora imparando come usare questi cambiamenti per aiutare a determinare le prospettive di una persona e se dovrebbe ricevere un trattamento più o meno intensivo.

Forse ancora più importante, questa conoscenza viene ora utilizzata per aiutare a sviluppare nuove terapie mirate contro l’LLA. Ad esempio, farmaci mirati come imatinib (Gleevec) e dasatinib (Sprycel) sono ora utilizzati nel trattamento di pazienti con LLA le cui cellule leucemiche hanno il cromosoma di Philadelphia, e molti altri farmaci che mirano a modificare le cellule LLA sono in fase di sviluppo.

Nuove tecniche di laboratorio stanno ora aiutando i ricercatori a identificare e classificare diversi tipi di LLA. Invece di guardare ai singoli geni, questi test possono esaminare i modelli di molti geni diversi nelle cellule tumorali allo stesso tempo. Questo può aggiungere alle informazioni che provengono dai test di laboratorio attuali.

Queste informazioni possono eventualmente consentire un trattamento più personalizzato dell’LLA.

Trovare una malattia residua minima

Recentemente, sono stati sviluppati test altamente sensibili per rilevare anche la più piccola quantità di leucemia rimasta dopo il trattamento (nota come malattia residua minima, o MRD), anche quando ci sono così poche cellule leucemiche che non possono essere trovate dai test di routine del midollo osseo.

Ad esempio, il test di reazione a catena della polimerasi (PCR) può identificare anche un numero molto piccolo di cellule LLA in un campione, in base alle loro alterazioni genetiche. Un test PCR può essere utile per determinare quanto completamente il trattamento ha distrutto le cellule LLA.

I medici stanno ora cercando di determinare quale effetto la MRD ha sulle prospettive del paziente e come questo potrebbe influire sulla necessità di un ulteriore o più intenso trattamento.

Miglioramento del trattamento

Il trattamento dell’LLA può essere molto efficace per alcune persone, ma non cura tutti (soprattutto tra gli adulti) e può spesso causare effetti collaterali gravi o addirittura letali. Molti studi sono in corso per trovare trattamenti più efficaci e sicuri per l’LLA.

Chemioterapia

La chemioterapia (chemioterapia) è ancora il trattamento principale per quasi tutti i casi di LLA. Sono in corso studi per trovare la combinazione più efficace di farmaci chemioterapici, limitando al contempo gli effetti collaterali indesiderati. Questo è particolarmente importante nei pazienti più anziani, che spesso hanno difficoltà a tollerare i trattamenti attuali.

Sono in fase di sviluppo e sperimentazione anche nuovi farmaci chemioterapici. Ad esempio, la clofarabina (Clolar) è approvata per il trattamento dell’LLA infantile e mostra promesse nei primi studi sugli adulti affetti da questa malattia. Nelarabina (Arraon) è un farmaco più recente che può essere usato per trattare l’LLA delle cellule T. Molti altri nuovi farmaci sono allo studio.

Sono inoltre in corso studi per determinare se i pazienti con determinati fattori prognostici potrebbero trarre beneficio da una chemioterapia più intensiva e se alcuni pazienti con LLA potrebbero non aver bisogno di un trattamento altrettanto intenso.

A volte, la chemioterapia potrebbe non funzionare altrettanto bene perché le cellule leucemiche diventano resistenti ad essa. I ricercatori stanno ora cercando modi per prevenire o invertire questa resistenza utilizzando altri farmaci insieme alla chemioterapia.

Trapianti di cellule staminali

I ricercatori continuano a perfezionare i trapianti di cellule staminali per cercare di aumentare la loro efficacia, ridurre le complicazioni e determinare quali pazienti possono essere aiutati da questo tipo di trattamento. Molti studi sono stati fatti per cercare di aiutare a determinare esattamente quando è possibile utilizzare al meglio i mini-trapianti allogenici, autologhi e mini-trapianti.

I medici stanno anche studiando l’infusione di leucociti da donatore (DLI) in persone che hanno già ricevuto un trapianto allogenico e che hanno avuto una ricaduta. In questa tecnica, il paziente riceve un’infusione di globuli bianchi (leucociti) dallo stesso donatore che ha contribuito con le cellule staminali per il trapianto originale. La speranza è che le cellule rafforzino il nuovo sistema immunitario e aggiungano all’effetto trapianto-versus-leucemia. I primi risultati degli studi sono stati promettenti, ma sono necessarie ulteriori ricerche su questo approccio.

Farmaci terapeutici mirati

I nuovi farmaci mirati che attaccano specificamente alcuni dei cambiamenti genici osservati nelle cellule LLA stanno diventando una parte importante del trattamento per alcune persone con LLA. Questi farmaci funzionano in modo diverso dai farmaci chemioterapici standard.

Molti altri farmaci che mirano ad altri cambiamenti nelle cellule LLA sono ora allo studio. Gli esempi includono:

  • Inibitori proteici come bortezomib (Velcade), carfilzomib (Kyprolis) e ixazomib (Ninlaro).
  • Inibitori del BCL-2, come il venetoclax (Venclexta)
  • inibitori di Syk, come entospletinib
  • inibitori TORC1/2, come sapanisertib

Immunoterapia

L’obiettivo dell’immunoterapia è quello di rafforzare il sistema immunitario del corpo per aiutare a combattere o distruggere le cellule tumorali.

Anticorpi monoclonali

Questi farmaci sono versioni artificiali delle proteine del sistema immunitario (anticorpi). Possono essere sviluppati per attaccarsi solo a determinate proteine, come quelle che si trovano sulle cellule LLA.

Alcuni anticorpi monoclonali sono già approvati per il trattamento dell’LLA. Questi farmaci sono tipicamente utilizzati se altri trattamenti non funzionano più, ma sono ora in fase di studio per un uso precedente nel corso del trattamento (insieme alla chemioterapia).

Altri anticorpi monoclonali, come il rituximab (Rituxan) e l’ofatumumab (Arzerra), sono già utilizzati per trattare altri disturbi del sangue e sono ora allo studio per l’uso contro l’LLA.

Anche l’Epratuzumab, un anticorpo più recente, si è dimostrato promettente contro l’LLA nei primi studi. Ulteriori studi sono in corso.

Un approccio terapeutico promettente è quello di associare un farmaco chemioterapico ad un anticorpo monoclonale (noto come anticorpo-coniugato farmaco-anticorpo, o ADC). L’anticorpo serve come dispositivo di homing per portare il farmaco chemioterapico alle cellule leucemiche. Molti di questi farmaci hanno dimostrato di essere promettenti nei primi studi e sono ora testati in studi clinici più ampi.

Diversi altri anticorpi monoclonali per il trattamento della LLA sono ora allo studio.

Terapia con cellule CAR T

Questo è un modo nuovo e promettente per far sì che il sistema immunitario combatta la leucemia. Per questa tecnica, le cellule immunitarie chiamate cellule T vengono rimosse dal sangue del paziente e alterate in laboratorio in modo da avere sostanze specifiche (chiamate recettori chimerici dell’antigene, o CARs) che li aiuteranno ad attaccarsi alle cellule leucemiche. Le cellule CAR T vengono poi coltivate in laboratorio e reintrodotte nel sangue del paziente, dove ora possono cercare le cellule leucemiche e attaccarle.

Questa tecnica ha dato risultati molto promettenti nei primi studi clinici contro alcuni tipi di leucemie avanzate e difficili da trattare, ed è ora un’opzione per alcuni bambini e giovani adulti con LLA. Ora è in fase di sperimentazione anche negli adulti più anziani. Con questo trattamento, alcune persone hanno avuto effetti collaterali molto gravi, tra cui febbri molto alte e pressione sanguigna pericolosamente bassa nei giorni successivi alla somministrazione. I medici stanno imparando a gestire questi effetti collaterali.

Inibitori dei checkpoint immuni

Una parte importante del sistema immunitario è la sua capacità di trattenersi dall’attaccare altre cellule normali del corpo. Per fare questo, utilizza “checkpoint” – molecole sulle cellule immunitarie che devono essere attivate (o disattivate) per iniziare una risposta immunitaria. Le cellule tumorali a volte usano questi checkpoint per evitare di essere attaccate dal sistema immunitario. Ma i farmaci più recenti che mirano a questi checkpoint sono molto promettenti come trattamenti. Alcuni di questi farmaci sono già utilizzati per trattare altri tipi di cancro, e sono ora allo studio per l’uso anche in LLA.